Le métabolisme microbien des glucides dans l’intestin contribue à la résistance à l’insuline

Nature (2023)Citer cet article

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La résistance à l’insuline est la physiopathologie principale sous-jacente au syndrome métabolique et au diabète de type 21,2. Des études métagénomiques antérieures ont décrit les caractéristiques du microbiote intestinal et son rôle dans le métabolisme des principaux nutriments impliqués dans la résistance à l'insuline3,4,5,6,7,8,9. En particulier, il a été proposé que le métabolisme des glucides des commensaux contribue jusqu'à 10 % à l'extraction énergétique globale de l'hôte10, jouant ainsi un rôle dans la pathogenèse de l'obésité et du prédiabète3,4,6. Néanmoins, le mécanisme sous-jacent reste flou. Nous étudions ici cette relation à l’aide d’une stratégie multiomique complète chez l’homme. Nous combinons la métabolomique fécale impartiale avec la métagénomique, la métabolomique de l'hôte et les données transcriptomiques pour profiler l'implication du microbiome dans la résistance à l'insuline. Ces données révèlent que les glucides fécaux, en particulier les monosaccharides accessibles à l'hôte, sont augmentés chez les individus présentant une résistance à l'insuline et sont associés aux métabolismes microbiens des glucides et aux cytokines inflammatoires de l'hôte. Nous identifions les bactéries intestinales associées à la résistance à l'insuline et à la sensibilité à l'insuline qui présentent un schéma distinct de métabolisme des glucides, et démontrons que les bactéries associées à la sensibilité à l'insuline améliorent les phénotypes de résistance à l'insuline de l'hôte dans un modèle murin. Notre étude, qui fournit une vue complète des relations hôte-micro-organisme dans la résistance à l'insuline, révèle l'impact du métabolisme des glucides par le microbiote, suggérant une cible thérapeutique potentielle pour améliorer la résistance à l'insuline.

Nous avons analysé 306 individus (71 % d'hommes) âgés de 20 à 75 ans (âge médian 61 ans), recrutés lors de leurs bilans de santé annuels (Extended Data Fig. 1a). Les personnes diagnostiquées avec du diabète ont été exclues afin d'éviter tout effet durable de l'hyperglycémie5,6. Par conséquent, notre étude a inclus des individus relativement en bonne santé par rapport à la plupart des études métagénomiques précédentes sur le diabète et l'obésité5,6,7,8,11,12 ; l'indice de masse corporelle (IMC) médian (intervalle interquartile (IQR)) et l'hémoglobine glyquée (HbA1c) étaient respectivement de 24,9 kg m−2 (22,2 à 27,1 kg m−2) et de 5,8 % (5,5 à 6,1 %) (tableau supplémentaire 1). Le principal phénotype clinique analysé dans cette étude était la résistance à l'insuline (IR), que nous avons définie comme une évaluation par modèle homéostatique d'un score IR (HOMA-IR) d'au moins 2,5 (réf. 13). Nous avons également analysé les associations entre les métabolites fécaux et le syndrome métabolique (MetS), une pathologie liée à l'IR. Les caractéristiques cliniques de l'IR et du MetS se chevauchaient largement, à l'exception de la tension artérielle et du sex-ratio, pour lesquels il n'y avait aucune différence entre les individus présentant une IR et une sensibilité à l'insuline (IS) normale (Tableau supplémentaire 1). Une analyse métabolomique non ciblée utilisant deux plates-formes analytiques basées sur la spectrométrie de masse (MS) a identifié respectivement 195 et 100 métabolites hydrophiles fécaux et plasmatiques annotés, ainsi que 2 654 et 635 métabolites lipidiques fécaux et plasmatiques annotés (Données étendues, Fig. 1a). Pour identifier la différence globale dans les fonctions microbiennes, les métabolites fécaux et les gènes prédits ont été résumés respectivement en groupes de coabondance (CAG) et en catégories KEGG (Données étendues, Fig. 1b). Les informations transcriptomiques des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) ont été obtenues à l'aide de la méthode d'analyse de cap de l'expression génique (CAGE), qui peut mesurer l'expression génique à la résolution du site de début de transcription.

Pour examiner comment les données omiques des échantillons fécaux peuvent prédire l'IR, nous avons d'abord comparé l'aire sous la courbe (AUC) des courbes des caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC) sur la base de classificateurs de forêt aléatoire. Les variables prédictives des modèles ont été sélectionnées à l'aide de l'algorithme de pertinence maximale à redondance minimale15 à partir du 16S fécal, du métabolome, du métagénome et de leurs ensembles de données fusionnés (tableau supplémentaire 2). Nous avons constaté que les caractéristiques sélectionnées des données métabolomiques fécales surpassaient généralement celles du 16S et de la métagénomique pour prédire l'IR (Fig. 1a), ce qui suggère que la métabolomique fécale pourrait être utilisée pour étudier la pathogenèse de l'IR.