De la « blobologie » à la précision atomique : le leadership du Wisconsin en matière de cryo

de Karen Lowry Miller | 3 janvier 2023

Les microscopes ont parcouru un long chemin depuis ce que beaucoup de gens se souviennent de leur cours de biologie au lycée. Au lieu de regarder à travers une lentille, les scientifiques peuvent désormais créer des images 3D en projetant des faisceaux d’électrons sur des structures protéiques qui ont été gelées pour conserver leur forme.

Cette technologie de pointe, appelée microscopie cryoélectronique ou cryo-EM, est à l'origine d'une collaboration prometteuse entre le département de biochimie de l'UW-Madison et le Morgridge Institute. Conscients qu'ils risquaient de prendre du retard, les partenaires ont travaillé à la construction d'un centre qui soutient un large éventail de recherches sur le campus et qui constitue désormais un centre national de formation et de développement de la recherche.

Cryo-EM vise à obtenir des images plus claires et plus détaillées de la structure des molécules. Les scientifiques ont besoin de cette résolution au niveau atomique pour comprendre, par exemple, comment les protéines fonctionnent mal en cas de maladie et comment les cibler lors du développement d’un nouveau médicament. Le spécimen est congelé dans de l'éthane liquide, ce qui contribue à réduire les dommages qui se produisent inévitablement chaque fois que les électrons frappent pour sécuriser une image.

"Nous sommes pionniers dans différents aspects de la réflexion sur le calcul, le développement d'algorithmes complexes et la manière dont nous utilisons ces microscopes pour examiner des questions biologiques difficiles."

La technologie date de 1974, mais le domaine a commencé à prendre son essor il y a une dizaine d’années, lorsque du matériel plus avancé est arrivé sur le marché. Comme de nombreuses universités du pays, l’UW-Madison a réalisé qu’elle devait prendre au sérieux la cryo-EM sous peine de prendre un sérieux retard. Les enquêteurs de Morgridge et du département de biochimie ont commencé à inviter les meilleurs experts du monde sur le campus pour donner des conférences afin qu'ils puissent apprendre comment cela fonctionne et comprendre ce qu'ils devaient faire.

En 2018, le domaine a décollé aux États-Unis lorsque les National Institutes of Health ont développé trois centres nationaux de cryo-EM pour l'analyse de particules uniques, une sorte d'approche plug-and-play dans laquelle un scientifique souhaite obtenir une seule image pour examiner un objet. spécimen.

L'UW-Madison a décidé de créer son propre centre, axé sur l'approche plus complexe appelée tomographie. Semblable à une personne subissant une IRM, les échantillons sont tournés et 120 à 140 images sont prises sous tous les angles pour reconstruire la molécule.

Morgridge et le département de biochimie ont également uni leurs forces en 2018 pour recruter Elizabeth Wright de l'Université Emory, où elle avait construit un centre Cryo-EM similaire à partir de zéro. Tout s'est mis en place lorsque le NIH a présenté une proposition visant à soutenir les centres de tomographie cryo-EM – l'UW-Madison a postulé et a gagné.

La profondeur du partenariat est claire depuis le début. L'achat d'équipements coûteux auprès d'une université d'État peut nécessiter des démarches qui peuvent prendre jusqu'à deux ans. Le département a donc proposé de prendre en charge d'autres dépenses si Morgridge pouvait obtenir les microscopes. « Nous avons mené toutes les négociations par la suite, car nous nous faisions suffisamment confiance pour savoir que cela allait fonctionner, et cela a fonctionné », explique Brad Schwartz, PDG de Morgridge.

Après de lourdes rénovations, notamment le coulage d'épaisses dalles de béton surmontées d'une table antivibratoire pour maintenir les équipements sensibles immobiles, les quatre premiers microscopes ont été rapidement livrés au moment même où la pandémie obligeait le campus à fermer en mars 2020.

Il y a dix ans, les scientifiques étudiaient ce que Wright appelle la « blobologie », alors que toutes les photos prises ressemblaient à de petites taches de molécules et qu'on ne pouvait pas voir exactement ce qui se passait. Les images d’aujourd’hui, en revanche, vous permettent de voir où sont positionnés tous les atomes – comme si on passait de la pâte à modeler aux jouets bricolés.

Ce processus génère tellement de données que les ordinateurs portables normaux ne peuvent pas gérer les calculs nécessaires pour trier et analyser toutes les images. C’est là qu’entre en jeu la capacité de calcul à haut débit de Morgridge, devenue aussi essentielle dans un laboratoire que l’éclairage. "Sans un très bon calcul, les microscopes cryo-EM sont des presse-papiers tout simplement trop chers", explique Wright.

Brian Bockelman, chercheur en informatique de recherche à l'institut, s'appuie sur une vaste expérience de travail avec des physiciens sur des projets nécessitant d'énormes quantités de données car les principes fondamentaux sont les mêmes. Son infrastructure informatique aide le centre cryo-EM à extraire les particules qui intéressent un chercheur pour générer les structures 3D à plus haute résolution dont il a besoin. "J'adorerais que les chercheurs du campus nous noient sous des défis informatiques et de données afin qu'ils puissent vraiment commencer à nous pousser à mieux réfléchir", déclare Bockelman.